I ricercatori affermano che le donne hanno il doppio delle probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto agli uomini. Tuttavia, nonostante i recenti progressi nei trattamenti per questa condizione, i pregiudizi storici nel reclutamento degli studi clinici non sono riusciti a tenere conto di questo modello epidemiologico.
Recentemente, i complessi meccanismi alla base delle differenze sessuali osservate sono diventati più nitidi, scoprendo una rete interconnessa di fattori sociali e biologici. Ad esempio, l’influenza dello squilibrio ormonale durante la menopausa è emersa come un determinante centrale, ma caratterizzare il suo effetto a livello del singolo paziente rimane difficile.
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Alcune di queste ricerche sono emerse dallo studio di fase III CLARITY AD (NCT03887455) con Biogen e il farmaco Leqembi (lecanemab) per l’Alzheimer di Eisai, che ha suggerito un effetto del trattamento più debole nelle donne rispetto agli uomini. All’inizio di quest’anno, analisi basate su simulazioni su dati supplementari dello studio di Fase III hanno stabilito che questa differenza è probabilmente dovuta a un reale effetto sessuale piuttosto che al caso.
Nei prossimi anni le differenze sessuali diventeranno sempre più importanti nello sviluppo dei farmaci, afferma il dottor Paul Newhouse, direttore del Centro di medicina cognitiva presso il Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee. Sono essenziali un robusto reporting dei sottogruppi e la raccolta storica dei dati dei pazienti, sebbene alcuni ostacoli, come i costi, ostacolino gli sforzi di implementazione.
Il ruolo delle terapie ormonali sostitutive
Un filo conduttore comune a tutti i meccanismi ipotizzati di malattia sesso-specifica è il ruolo degli estrogeni. Una crescita corpo di prove indica che il declino degli estrogeni durante la menopausa gioca un ruolo cruciale nella suscettibilità femminile alla malattia di Alzheimer. In effetti, è stato scoperto che la menopausa precoce e la rimozione chirurgica delle ovaie aumentano sostanzialmente il rischio, osserva la dott.ssa Antonella Santuccione Chadha, neurologa, cofondatrice e CEO della organizzazione no-profit Women’s Brain Foundation.
La ricerca in questo settore è diventata sempre più pertinente come recentemente ha fatto la FDA rimossi gli avvisi in scatola per il cancro al seno e le malattie cardiovascolari dalle etichette delle terapie ormonali sostitutive (HRT), citando un rischio ridotto di malattia di Alzheimer fino al 35%.
Tuttavia, secondo gli esperti, ci sono diverse sfumature da considerare. “Non è un approccio valido per tutti”, afferma Chadha. Dice che mentre la terapia ormonale sostitutiva ha effetti positivi per le donne che soffrono di sintomi difficili della menopausa, la sua capacità di prevenire l’Alzheimer non è ancora stata dimostrata e mette in guardia contro un marketing inappropriato.
Dal punto di vista sintomatico, le donne tendono a presentare sintomi depressivi nella fase iniziale della malattia di Alzheimer, che spesso vengono respinti o diagnosticati erroneamente dai medici, dice Chadha, mentre gli uomini hanno maggiori probabilità di mostrare segni di aggressività, aggiunge. È stato inoltre ampiamente osservato che, a parità di sintomi, le donne presentano generalmente patologie più gravi, notano Chadha e Newhouse. Questo effetto è particolarmente pronunciato nell’aggregazione tau, aggiunge Chloe Lopez-Lee, PhD e associata post-dottorato presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai, New York.
I meccanismi biologici alla base delle differenze tra i sessi nella malattia di Alzheimer devono ancora essere completamente chiariti, ma la letteratura pubblicata suggerisce il coinvolgimento di diversi percorsi correlati all’infiammazione, alla funzione microgliale, al metabolismo mitocondriale e allo stress ossidativo, alla clearance delle proteine e alla regolazione epigenetica insieme a fattori di rischio genetici. Ad esempio, le donne portatrici del gene dell’apolipoproteina E4 (APOE4) corrono un rischio significativamente maggiore di sviluppare l’Alzheimer rispetto ai maschi con la stessa mutazione. UN studio di coorte l’analisi ha anche suggerito che le donne APOE4 positive che ricevono la TOS mostrano una migliore cognizione e volumi cerebrali più grandi rispetto alle portatrici non APOE4.
Oltre alla biologia, ci sono anche prove di influenze sociali e di genere. Chadha osserva che l’80% della popolazione mondiale di caregiver è femminile, un ruolo che può portare all’isolamento sociale e alla depressione, entrambi fattori di rischio chiave per la demenza. Il numero di gravidanze che una donna può avere impatto biologico così come cambiamenti comportamentali, aggiunge Chadha, a causa del potenziale peggioramento della qualità del sonno e della sua associazione con la clearance della beta-amiloide e della tau.
Perché i trattamenti per l’Alzheimer modificanti la malattia potrebbero essere meno efficaci nelle donne?
La FDA ha approvato Leqembi per il trattamento della malattia di Alzheimer nel 2023 sulla base dei risultati dello studio CLARITY AD. Secondo i dati dei sottogruppi pubblicati nel materiale supplementare, Leqembi è risultato meno efficace del 31% nelle donne rispetto agli uomini. UN successivo studio di simulazione hanno mostrato che solo 12 su 10.000 studi simulati avevano una differenza di sottogruppo di almeno il 31%, il che significa una probabilità dello 0,0012 che la varianza osservata fosse dovuta al caso piuttosto che a una vera differenza sessuale. Gli autori hanno ipotizzato che l’efficacia clinica del farmaco possa essere correlata a un meccanismo di eliminazione dell’amiloide dipendente dal sesso, ma la mancanza di dati sulla topografia a emissione di positroni (PET) stratificata per sesso ha impedito un’analisi conclusiva.
Una meta-analisi sarà presto pubblicata e mostrerà un effetto minore simile delle terapie modificanti la malattia di Alzheimer, tra cui Aduhelm (aducanumab) della Biogen, gantenerumab della Roche e Kisunla (donanemab) della Eli Lilly, nelle donne rispetto agli uomini, dice Chadha a questo servizio di notizie.
Nel frattempo, le donne possono mostrare migliori capacità verbali e di memoria al basale nonostante abbiano una malattia più grave, il che significa che la progressione è più difficile da arrestare e porta potenzialmente a un confronto distorto, dice Newhouse.
Cosa deve cambiare negli studi clinici e nella gestione dell’Alzheimer?
Il primo passo è potenziare gli studi in modo sufficiente per analizzare statisticamente le differenze sessuali ed evidenziare questi risultati poiché spesso sono “sepolti in dati supplementari”, afferma Lopez-Lee.
Le scale per valutare la progressione della malattia devono essere aggiornate per tenere conto delle differenze tra uomini e donne, afferma Chadha. Un altro aspetto importante da incorporare negli studi clinici è la storia della menopausa, aggiunge Newhouse. Dice che l’esposizione alla terapia ormonale sostitutiva, l’uso di contraccettivi e la storia riproduttiva non vengono raccolti di routine negli studi clinici poiché questionari dettagliati possono essere difficili da somministrare su larga scala. Ciononostante, egli sostiene che l’analisi di tali dati potrebbe essere fondamentale per comprendere le differenze di trattamento e orientare lo sviluppo dei farmaci. Sebbene l’implementazione di tali processi possa inizialmente comportare un aumento della spesa, la coltivazione di approcci terapeutici mirati alla fine risulterà economicamente vantaggiosa, afferma Chadha.
L’idea che le differenze di trattamento specifiche per sesso possano portare a indicazioni limitate necessita di una riformulazione; l’obiettivo è comprendere in che misura i pazienti possono trarne beneficio, aggiunge Newhouse.
Inoltre, i gruppi di studi clinici dovrebbero riflettere la prevalenza nel mondo reale e, nel caso dell’Alzheimer, avere una percentuale maggiore di donne, afferma Chadha. Questa retorica si sta già diffondendo tra alcune aziende biotecnologiche del settore. “Solo in virtù della legge dei numeri, è probabile che recluteremo più donne che uomini in questi studi clinici e vogliamo che il nostro reclutamento rifletta la popolazione generale”, afferma Isaac Stoner, CEO della biotecnologia preclinica focalizzata sulla neuroinfiammazione MindImmune Therapeutics, che ha sede a Kingston, Rhode Island.
Spetta anche agli scienziati di base e traslazionali l’onere di indagare sulla biologia dipendente dal sesso che può guidare la scoperta di farmaci, afferma Lopez-Lee.
Il futuro della scoperta di farmaci contro l’Alzheimer
La ricerca sta andando sempre più oltre le tradizionali terapie mirate all’amiloide. Un’area in crescente interesse è il ruolo delle microglia nella modulazione della neuroinfiammazione e del conseguente danno sinaptico. Le microglia inoltre fagocitano e degradano le placche amiloidi in un processo influenzato dagli estrogeni e dai geni espressi sui cromosomi sessuali, afferma Lopez-Lee.
Le donne corrono un rischio significativamente maggiore di malattie autoimmuni, osserva Newhouse. Inoltre, Stoner afferma che i rapporti tra i sessi osservati nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla e il lupus sono simili a quelli dell’Alzheimer, il che supporta l’ipotesi che l’Alzheimer abbia una componente immunologica importante. Pertanto, man mano che i trattamenti per l’Alzheimer vengono esplorati nell’ambito dell’infiammazione, le differenze sessuali potrebbero diventare sempre più importanti, aggiunge Newhouse.
In termini di diagnosi precoce, lo studio Cognitive Health After Menopause (CHAMP) sta cercando di scoprire i predittori della vulnerabilità selettiva nelle donne, identificando i marcatori di un aumento del rischio di declino cognitivo nelle donne in post-menopausa. Newhouse afferma che le analisi dei biomarcatori basati sul sangue in questo studio avranno luogo nei prossimi mesi.
Progressi nell’intelligenza artificiale potrebbero essere sfruttate nella gestione dell’Alzheimer, mentre tecnologie come la realtà aumentata potrebbero essere utilizzate anche nel rilevamento. Gli strumenti basati su queste tecnologie potrebbero riconoscere ulteriormente le sfumature non rilevate tra uomini e donne, afferma Chadha.
