Alla conferenza Global 2026 della Società Europea di Microbiologia Clinica e Malattie Infettive (ESCMID), Chris Harris di Enanta Pharmaceuticals ha presentato i dati di uno studio di Fase IIb che ha studiato zelicapavir, un inibitore orale della proteina N, somministrato una volta al giorno, per il trattamento del virus respiratorio sinciziale (RSV) negli adulti ad alto rischio.
L’RSV è un virus respiratorio comune che è spesso associato a lievi sintomi simili al raffreddore. Tuttavia, i sintomi possono talvolta essere più gravi, determinando una sostanziale morbilità e ospedalizzazione, in particolare tra i neonati, gli anziani o quelli con patologie preesistenti.
La gestione dell’RSV ha subito una drammatica trasformazione negli ultimi anni grazie al lancio di nuovi anticorpi monoclonali profilattici (mAb) e vaccini, con una gamma di opzioni ora disponibili per proteggere le popolazioni più vulnerabili dalla malattia da RSV. Tuttavia, l’innovazione nelle terapie per l’RSV è ancora in ritardo. Per i soggetti già infetti da RSV non esistono ancora terapie specifiche approvate e le cure sono per lo più di supporto. Di conseguenza, esiste un forte bisogno insoddisfatto di nuove terapie.
Zelicapavir agisce come un inibitore della replicazione, arrestando la produzione di nuovi virioni. Il farmaco candidato ha un forte profilo preclinico, con una potenza nanomolare dimostrata contro RSV-A e RSV-B. Ha inoltre dimostrato attività contro tutti gli isolati clinici testati, nonché un’elevata barriera alla resistenza. Zelicapavir può anche agire in sinergia con altri meccanismi d’azione come gli inibitori della fusione o gli inibitori della proteina L. Il farmaco candidato ha dimostrato di avere un profilo di efficacia e sicurezza favorevole in precedenti studi clinici e gli è stata concessa la designazione accelerata da parte della FDA.
Lo studio di Fase IIb in doppio cieco presentato alla conferenza ha arruolato 186 adulti entro 72 ore dalla comparsa dei sintomi dell’RSV. I soggetti avevano 65 anni o più o presentavano almeno una delle seguenti condizioni: broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), asma o insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Circa l’80% dei soggetti aveva BPCO, CHF o aveva un’età ≥75 anni (nota come sottopopolazione HR3) ed era quindi considerato affetto dalla malattia di base o dai fattori di rischio più gravi. I pazienti hanno ricevuto 800 mg di zelicapavir o placebo (rapporto 2:1) una volta al giorno per cinque giorni, seguiti da un periodo di follow-up di 28 giorni. La stragrande maggioranza dei pazienti non era stata precedentemente vaccinata contro l’RSV, in entrambe le braccia.
Analisi dei dati della Fase IIb
L’endpoint primario dello studio era il tempo necessario alla risoluzione di quattro sintomi della malattia del tratto respiratorio inferiore da RSV (LRTD) (respiro corto, respiro sibilante, tosse e tosse produttiva) da lievi, sulla base della scala dei sintomi del Respiratory Infection Intensity and Impact Questionnaire (RiiQ). Sebbene l’endpoint primario non sia stato raggiunto, sono stati osservati risultati convincenti su molteplici endpoint clinicamente significativi.
Sia nella popolazione con efficacia totale che nella sottopopolazione HR3, zelicapavir è stato associato a una risoluzione dei sintomi più rapida rispetto al placebo per i seguenti endpoint: risoluzione di quattro sintomi di RSV LRTD (miglioramenti di 0,5 giorni e 3,0 giorni, rispettivamente); risoluzione di 13 sintomi di RSV inclusi sintomi di LRTD, sintomi di malattia del tratto respiratorio superiore (URTD) e sintomi sistemici (miglioramenti di 2,2 giorni e 6,7 giorni, rispettivamente); e risoluzione di 29 parametri RiiQ, comprese le misure della qualità della vita (miglioramenti di 3,6 giorni e 7,2 giorni, rispettivamente). Pertanto, i soggetti più ad alto rischio sembravano trarre i maggiori benefici dallo zelicapavir.
La risoluzione dei sintomi è stata misurata anche mediante un altro risultato registrato dal paziente, il punteggio Patient Global Impression of Severity (PGI-S). Zelicapavir è stato associato a un tempo mediano di miglioramento statisticamente significativo di 2 giorni più veloce del PGI-S rispetto al placebo sia nella popolazione con efficacia totale (p=0,0446) che nella sottopopolazione HR3 (p=0,0465).
Inoltre, il tasso di ospedalizzazione associata a RSV è stato inferiore nel gruppo zelicapavir rispetto al gruppo placebo (rispettivamente 0,0% e 5,0%).
Zelicapavir è stato anche associato a un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. La percentuale di soggetti che hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è stata simile in entrambi i gruppi zelicapavir e placebo (22,3 e 24,6%, rispettivamente), così come la percentuale di soggetti che hanno manifestato TEAE correlati al farmaco in studio (5,8% vs 4,6%, rispettivamente). Tuttavia, la percentuale di soggetti che hanno manifestato TEAE di grado 3 o superiore è stata notevolmente inferiore nel gruppo zelicapavir rispetto al gruppo placebo (0,8% e 7,7%, rispettivamente), così come la percentuale di soggetti che hanno manifestato TEAE gravi (1,7% e 6,2%, rispettivamente). Inoltre, i TEAE che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio, i TEAE che hanno portato al ritiro dallo studio e i TEAE che hanno portato alla morte si sono verificati rispettivamente nell’1,5%, 3,1% e 1,5% dei soggetti nel gruppo placebo, mentre non si sono verificati eventi simili nel gruppo zelicapavir.
I prossimi passi per zelicapavir
Nonostante non sia stato raggiunto l’endpoint primario dello studio, Enanta ha annunciato la sua intenzione di continuare lo sviluppo di zelicapavir sulla base di dati positivi di efficacia secondaria e di sottogruppo, insieme al profilo di sicurezza/tollerabilità favorevole del farmaco. Si stima che nel quarto trimestre del 2026 inizierà uno studio di Fase III che esaminerà zelicapavir negli adulti ad alto rischio con RSV, il che potrebbe fornire ulteriori prove dei benefici di zelicapavir in sottopopolazioni specifiche.
Zelicapavir è inoltre oggetto di studio in studi clinici per la popolazione pediatrica e in questa popolazione sono stati riportati risultati positivi di Fase II, il che indica che il farmaco candidato sarà posizionato come antivirale di ampio utilizzo per l’RSV. Inoltre, Enanta ha un altro candidato terapeutico in fase di sviluppo II per l’RSV. L’EDP-323 è un inibitore della proteina L che ha dimostrato dati positivi in uno studio di provocazione virale di Fase IIa condotto su adulti sani.
Con Enanta sul punto di portare il suo asset principale alla Fase III, l’azienda è in una posizione forte per dominare il mercato in gran parte non sfruttato delle terapie per l’RSV, in particolare se si dimostrasse che i meccanismi d’azione di zelicapavir e EDP-323 agiscono in sinergia, il che potrebbe fornire una base logica per la terapia di combinazione in alcuni pazienti.
