In un recente articolo su Terapia MolecolareSanofi ha presentato dati preclinici per una piattaforma CAR-T in vivo che riprogetta le cellule T direttamente all’interno del corpo, bypassando la produzione ex vivo di settimane richiesta per i CAR-T ex vivo. La piattaforma utilizza l’mRNA per istruire la cellula a produrre il recettore dell’antigene chimerico (CAR), con conseguente espressione transitoria del CAR. L’azienda ha investito molto nello sviluppo della tecnologia. Nell’agosto 2021, Sanofi ha acquisito Translate Bio per 3,2 miliardi di dollari, ottenendo pieno accesso alla sua vasta libreria di nanoparticelle lipidiche (LNP). Queste particelle a base di grasso proteggono l’mRNA nel flusso sanguigno. Una sfida nella somministrazione degli LNP è che si accumulano naturalmente nel fegato, dove vengono filtrati. Rendendosi conto di ciò, Sanofi ha acquisito Tidal Therapeutics nell’aprile 2021 per 470 milioni di dollari. Con questo acquisto, Sanofi può sfruttare la tecnologia basata su nanobody VHH di Tidal, che si lega selettivamente al CD8 sulle cellule T citotossiche, migliorando il targeting delle cellule tumorali e l’efficienza della trasfezione. Un LNP mirato non virale rappresenta un approccio innovativo per i programmi CAR-T in vivo.
In un modello murino preclinico, LN15 è stato ottimizzato per la trasfezione delle cellule T con un nanocorpo VHH anti-CD8, che ha mostrato un’efficienza maggiore rispetto ad altri ligandi mirati e ha codificato un CAR che riconosce CD22 sulle neoplasie delle cellule B. Il costrutto ha portato alla soppressione del tumore, all’assorbimento epatico inferiore al 5% e all’espressione di CAR persistente per diversi giorni. Questa è una differenza fondamentale rispetto ai CAR-T autologhi ex vivo, che utilizzano vettori virali per integrare permanentemente il DNA CAR nel genoma e possono persistere per mesi o anni. La maggior parte dei CAR-T in vivo in fase di sviluppo, come i CAR autologhi, utilizzano vettori virali che si integrano nel genoma, producendo un CAR durevole. L’agente Sanofi utilizza l’mRNA che produce cellule CAR-T transitorie, consentendo dosaggi ripetuti, che eliminano il rischio di mutagenesi inserzionale, ma solleva interrogativi sulla durata della remissione.
Gli studi clinici dovranno dimostrare se la durata della remissione CAR-T basata su mRNA in vivo è paragonabile alle controparti autologhe o virali in vivo. Rimangono dubbi se il dosaggio ripetuto manterrà l’efficacia senza risposte immunitarie anti-farmaco. Dal punto di vista della sicurezza, l’utilizzo dell’mRNA elimina qualsiasi rischio di mutagenesi inserzionale; tuttavia, gli LNP introducono altri rischi come l’infiammazione o la sindrome da rilascio di citochine, che saranno monitorati negli studi clinici. Come si confronta questa modalità con altre terapie standard, come gli anticorpi bispecifici? Se validato clinicamente e dimostrato di essere duraturo, esiste una logica per spostarlo su linee terapeutiche precedenti per competere con gli anticorpi bispecifici. Indipendentemente dal posizionamento competitivo, una piattaforma in vivo non virale e pronta all’uso ha il potenziale per ridurre i costi, i tempi di produzione e le barriere di accesso alla terapia CAR-T. Il consenso degli analisti di GlobalData prevede un tasso di crescita annuale composto (CAGR) del 25% per le CAR-T, da 5 miliardi di dollari a livello globale nel 2024 a 23,6 miliardi di dollari nel 2031.
